Syntheses of natural bioactive 3-acyltetramic acids and derivatives

Titelangaben

Kroscky, Anders:
Syntheses of natural bioactive 3-acyltetramic acids and derivatives.
Bayreuth , 2015 . - XIV, 311 S.
( Dissertation, 2015 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

This thesis was divided into four major parts. The first three parts were dedicated to the syntheses of macrocidin A and related analogues, to the synthesis of torrubiellone D and to the syntheses of quinolactacin A2 and B2. The last part involved the synthesis of potential adenylyl cyclase inhibitors and their biochemical evaluation. The main tasks of this thesis revolved around the natural product macrocidin A and its analogues (incorporating different ring sizes or additional donor atoms in the side chain). Therefore, a L tyrosine derived tetramic acid was coupled to different side chains, which were synthesised separately, by applying varying 3 acylation conditions. Macroetherification via palladium catalysis and subsequent deprotection provided the desired macrocycles. The second target natural product of this thesis was torrubiellone D. The synthesis consisted of two major parts: the preparation of the tetramic acid core and of the unsaturated aldehyde fragment, needed to install the 3-acyl side chain. The coupling of both fragments by ketenylidene(triphenyl)phosphorane mediated 3-acylation has been tested, but the desired product could not be purified and isolated to date. The last natural products covered in this thesis were quinolactacins A2 and B2. Quinolactacin A2 was synthesised in a new and efficient way employing two different routes. The same sequences were carried out to generate quinolactacin B2, but the route could not be completed to date. In the last part of the thesis, potential tetramic acid based inhibitors for the adenylyl cyclase were synthesised.

Abstract in weiterer Sprache

Diese Arbeit war in vier Hauptbereiche aufgeteilt. Die ersten drei Teile beschäftigten sich mit den Synthesen von Macrocidin A und den dazugehörigen Analoga, mit der Synthese von Torrubiellon D und mit den Synthesen von Quinolactacin A2 und B2. Der abschließende Teil befasste sich mit der Synthese potentieller Adenylylcyclase Inhibitoren und deren biochemischer Evaluation. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit lag auf dem Naturstoff Macrocidin A und seinen Analoga (welche verschiedene Ringgrössen oder zusätzliche Donoratome in der Seitenkette beinhalten). Dafür wurde eine L-Tyrosin abgeleitete Tetramsäure mit verschiedenen Seitenketten, welche separat synthetisiert wurden, gekoppelt. Hierfür wurden verschieden 3-Acylierungsmethoden verwendet. Makroveretherung unter Palladium Katalyse und darauffolgende Entschützung lieferten die gewünschten Makrozyklen. Der zweite Naturstoff, der Ziel dieser Arbeit war, war Torrubiellon D. Die Synthese setzte sich aus zwei Hauptteilen zusammen, die Herstellung des Tetramsäure Grundkörpers und die eines ungesättigten Aldehydfragments, welches für die Einführung der 3-Acylseitenkette benutzt werden sollte. Die Kopplung beider Fragmente durch Ketenylidentriphenylphosphoran vermittelte 3-Acylierung wurde versucht, jedoch konnte das gewünschte Produkt bisher noch nicht isoliert werden. Die letzten in dieser Arbeit behandelten Naturstoffe waren Quinolactacin A2 und B2. Quinolactacin A2 wurde auf zwei verschiedenen Routen neu und effizient synthetisiert. Die gleichen Reaktionssequenzen wurden angewendet um Quinolactacin B2 herzustellen, wobei diese Route noch nicht vollständig durchgeführt werden konnte. Im letzten Teil dieser Arbeit wurden potentielle Inhibitoren für die Adenylylcyclase synthetisiert.