Crystal Engineering molekularer Festkörper

Titelangaben

Butterhof, Christian:
Crystal Engineering molekularer Festkörper.
Bayreuth , 2014 . - VIII, 116 S.
( Dissertation, 2014 , Universität Bayreuth, Bayreuther Graduiertenschule für Mathematik und Naturwissenschaften - BayNAT )

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Abstract

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Kristallisation und der Co-Kristallisation kleiner und starrer organischer Moleküle. Im Mittelpunkt standen dabei die beiden Moleküle Benzoesäure (HBz) und Benzamid. HBz und seine Alkalimetallsalze (Natriumbenzoat (NaBz) und Kaliumbenzoat (KBz)) werden in der Lebensmittelindustrie häufig als Konservierungsmittel verwendet. Substituierte Derivate von Benzamid wiederum finden Anwendung in der pharmazeutischen Industrie. Beide Moleküle stellen somit ideale Modellsysteme für die Untersuchung der Kristallisation und der Polymorphie von pharmazeutischen Wirkstoffen (englisch: Active Pharmaceutical Ingredient (API)) dar. Zentrale Aspekte für die Arzneimittelindustrie sind zum Einen die Gewährleistung der gewünschten/benötigten physikalisch-chemischen Eigenschaften (Löslichkeit und Stabilität) und zum Anderen die Phasenreinheit der (patentrechtlich geschützten) verkauften Form. Im System HBz konnten zwei zueinander polymorphe Co-Kristalle mit NaBz (2 HBz ∙ 1 NaBz (2 Teile HBz und 1 Teil NaBz)) strukturell charakterisiert werden und zusätzlich die thermodynamische Beziehung zwischen beiden Formen aufgeklärt werden: Form A (thermodynamisch stabil bei Raumbedingungen) ist enantiotrop zu Form B (metastabil bei Raumbedingungen) und ist durch Erhitzen umwandelbar. Dieses Ergebnis ist aus mehreren Gründen interessant: Einerseits sind bislang nur wenige polymorphe Co-Kristalle strukturell charakterisiert worden, andererseits liefert dieses System einen Beitrag zur Beantwortung eines allgemeinen Dilemma, welches sich bei vielen Salzen pharmazeutischer Verbindungen zeigt. Die übliche 6-fache Koordination von Natrium (bei gegebener 1:1 Stöchiometrie) ist auch bei zweizähniger Verbrückung nur durch hochgradige Kanten und/oder Eckenverknüpfung der Polyeder zu erreichen. Aufgrund der geringen Größe des Natriumkations zum vergleichsweise großen Benzoatanion ist dieser hohe Kondensationsgrad aus sterischen Gründen nur schwer zu realisieren. Eine Folge davon ist die Teilkristallinität des kommerziellen NaBz, dessen Kristallstruktur deshalb bis zu dieser Arbeit nicht bestimmt werden konnte. An diesem Problem leiden auch viele pharmazeutische Wirkstoffe, welche oft noch wesentlich größere Gegenionen besitzen. Ein möglicher Ausweg aus die- sem „Koordinations-Dilemma“ stellt hier die Co-Kristallisation dar. Durch das Einbringen zusätzlicher Koordinationsstellen durch neutrale HBz ist es möglich, die benötigte Koordination des Kations zu erreichen und gut kristalline, phasenreine Co-Kristalle zu erhalten. Die Anzahl zusätzlich benötigter Liganden wird entscheidend durch das Größenverhältnis von Anion zu Kation beeinflusst. Folglich variieren mit Veränderungen der Größe des anorganischen Kations und dessen Koordination die Stöchiometrie und die Moden der Polyederkondensation. So kristallisiert der Co-Kristall zwischen HBz und Lithiumbenzoat (LiBz) im stöchiometrischen Verhältnis von nur 1:1 (1 HBz ∙ 1 LiBz). Die Ursache hierfür ist dabei in der bevorzugten 4-fach Koordination von Lithium zu suchen. Die erhaltenen neuen Co-Kristalle wurden ferner mit der bereits publizierten Struktur des Co-Kristalls zwischen HBz und KBz (1 HBz ∙ 1 KBz) verglichen, bei der zwar wieder eine oktaedrische Koordination gefunden wird, aber ein höherer Kondensationsgrad realisiert wird im Vergleich zu 2 HBz∙ 1 NaBz. In der Zusammenschau der systematischen Studie konnten folgende vier Faktoren identifiziert werden, die die Bildung dieser Co-Kristalle bestimmen: a) Kationengröße, b) Verhältnis HBz: Benzoat, c) Art der Koordination der Carboxylgruppen (ein- oder zweizähnig), d) Verknüpfung und Verknüpfungsgrad benachbarter Koordinationspolyeder (Ecken- oder Kantenverknüpfung). Durch eine arbeitsintensive Optimierung der Kristallwachstumsbedingungen konnten wir letztlich erstmals auch Kristalle der reinen Salze von NaBz und KBz erhalten, die für eine Strukturbe- stimmung von genügender Qualität waren. In beiden Nahrungsergänzungsmitteln kommt es zu einer Art Mikrophasensegregation, einem Phänomen, welches bei Tensiden und Blockcopolymeren wohlbekannt und gut untersucht ist. Die Ursache für dieses Kristallisationsverhalten liegt im amphiphilen Charakter des Moleküls begründet. Während im NaBz hexagonale Stabpackungen von Stäbchenmizellen realisiert werden, bildet KBz lamellare Mikrostrukturen aus. Für das zweite Modellsystem, Benzamid, wurde ein anderer Ansatz verfolgt, um die Löslichkeit und somit auch Bioverfügbarkeit zu optimieren. Metastabile Polymorphe sind wegen ihrer höheren freien Enthalpie besser löslich als thermodynamisch stabile Polymorphe. Bislang ist es aber noch nicht möglich, diese metastabilen Formen gezielt und auch phasenrein zu kristallisieren. Gemäß der Ostwaldschen Stufenregel kristallisiert ein metastabiles Polymorph bevorzugt bei höherer Übersättigung. Dies gilt auch für die bereits von Wöhler und Liebig beobachtete Form III von Benzamid, die zuvor nur als mikrokristallines Pulver in Mischung mit Form I erhalten werden konnte. Durch zusätzliche Optimierung der Kristallwachstumsbedingungen ist es nun gelun- gen, Kristalle zu züchten, die groß genug waren, um eine mechanische Trennung der beiden Formen I und III zu ermöglichen. Auf diese Art konnte erstmals eine phasenreine Probe dieser metastabilen Form III eingehend charakterisiert werden. Der Vergleich der dynamischen Differenzkalorimetrie-Messungen (DSC) mit Form I zeigte experimentell, dass diese vor dem eigentlichen Schmelzpunkt einen weiteren endothermen Peak aufweist. Molekulardynamik (MD)-Simulationen konnten zeigen, dass dieser endotherme Vorgang mit dem Entstehen von metastabilen Defekten zusammenhängt, die sich vor dem eigentlichen Schmelzpunkt ausbilden. Experimentell konnte dies mittels 1H-SS-NMR Spektroskopie bestätigt werden. Die Rolle solcher Defekte für den Verlauf von Phasenumwandlungen wird seit langem diskutiert, aber dies sind die ersten experimentellen Befunde bei molekularen Kristallen. Diese Arbeit ist eine kumulative Dissertation. Die detaillierten Ergebnisse werden in den angehängten Publikationen beschrieben.

Abstract in weiterer Sprache

The present thesis deals with crystallisation and co-crystallisation of small and rigid organic molecules. The main focus was set on the two molecules benzoic acid (HBz) and benzamide. HBz and its corresponding alkali metal salts (sodium benzoate (NaBz) and potassium benzoate (KBz)) are commonly used as preservatives in the food industry. Substituted derivatives of benzamide are used in the pharmaceutical industry. Therefore both molecules are ideal model systems for studying both, polymorphism and crystallisation of active pharmaceutical ingredients (APIs). Two features are of eminent importance for the pharmaceutical industry. APIs must meet on the one hand the desired/required physico-chemical properties (solubility and stability) and on the other hand the marketed (patented) form must be phase pure. In the HBz system two polymorphic co-crystals with sodium benzoate (2 HBz ∙ 1 NaBz (two parts HBz and one part NaBz)) could be structurally characterised. Additionally the thermodynamic relationship could be determined: form A (thermodynamically stable at room temperature) converts enantiotropically into form B (metastable at room temperature) upon heating. For several reasons this result is quite interesting. On the one hand up to now only very few polymorphic co-crystals could be structurally characterised. On the other hand the new co-crystals contribute to an answer for a general dilemma from which many pharmaceutical salts suffer. In order to realise the common 6-fold coordination for sodium, the coordination polyhedra would have to be connected by heavily shared edges and corners, even if the carboxylate group would act as bidentate ligand. The high connectivity is, however, difficult to realise due to the relatively small size of the sodium cation compared to the benzoate anion and the related steric requirements. In consequence, NaBz as marketed is a semi-crystalline material and no crystal structure could be determined until now. Lots of APIs, which often have much bigger organic anions, are suffering from the same problem. One way out of this “coordination dilemma” is co-crystallisation. The neutral HBz delivers additional coordination sites for the cation allowing for crystallisation of phase pure products. The number of additional ligands is crucially influenced be the volume ratio between the cation and the anion. Consequently, along with changes in size and coordination of the inorganic cation, stoichiometry and modes of joining polyhedra vary. Thus, for the co-crystal between HBz and lithium benzoate (LiBz) the stoichiometric ratio was determined to be 1:1 (1 HBz ∙ 1 LiBz). The reason for this can be found in the preferred 4-fold coordination of lithium. All new co-crystals were further compared to the already characterised co-crystal between HBz and potassium benzoate (KBz) (1 HBz 1 KBz) , where octahedral coordination is realized but with increased condensation of polyhedra as compared to 2 HBz ∙ 1 NaBz. In conclusion of the systematic study, the formation of these co-crystals is governed by the following factors: a) cation size, b) ratio of HBz : benzoate (stoichiometry), c) mode of coordination of the carboxylic groups (mono- or bidentate), d) connectivity (edge- or corner-sharing) and degree of condensation between neighbouring polyhedra. By laborious optimising the conditions for crystal growth we finally also succeeded to obtain crystals of sufficient quality for crystal structure determination of the pure benzoate salts, NaBz and KBz, as well. In both of these food additives a kind of micro phase separation is realised, a phenomenon which is well known for surfactants and block copolymers. The reason for this behaviour can be traced to the amphiphilic character of the benzoate molecule. For NaBz a kind of hexagonal tube packing, while in the case of KBz a lamellar arrangement is realised. In the second model system, benzamide, another approach was followed to optimise the solubility and therefore bioavailability. Metastable polymorphs are more soluble than thermodynamically stable forms, because of their higher Gibbs free enthalpy. Until now, however, it is still not possible to crystallise metastable polymorphs systematically and phase pure. Following Ostwald’s step rule chances to crystallise a metastable form improve when applying higher degrees of supersaturation at nucleation. This also applies to metastable form III of benzamide which was already described by Wöhler and Liebig. So far, however, only microcrystalline powders of form III in mixture with form I could be obtained. By optimising the conditions of crystal growth, now sufficiently large crystals could be obtained to allow for mechanical separation of the biphasic mixture of form I and III. Hence a phase pure sample of metastable form III could be thoroughly characterised for the first time. Comparing the results from differential scanning calorimetry (DSC) measurements of both forms, form I surprisingly showed an additional endothermic event prior to melting. Applying molecular dynamics (MD)-simulations this endothermic event could be related to the formation of metastable molecular defects, which appear before the melting point. The experimental evidence of these effects could be affirmed by 1H-SS-NMR spectroscopy measurements. The role of such defects in the course of phase transitions have long be discussed, but this is the first time that experimental evidence could be produced for molecular solids. This work is a cumulative dissertation which describes the results explicitly in the attached publications.