Biochemical studies of targeted and bimodal analogues of the natural anticancer compounds combretastatin A-4 and illudin M

Titelangaben

Zoldakova, Miroslava:
Biochemical studies of targeted and bimodal analogues of the natural anticancer compounds combretastatin A-4 and illudin M.
Bayreuth , 2011 . - VII, 145 S.
( Dissertation, 2011 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

Volltext

	Format: PDF Name: OPUSZoldakovaThesis.pdf Version: Veröffentlichte Version Verfügbar mit der Lizenz Deutsches Urheberrechtsgesetz. Das Dokument darf zum eigenen Gebrauch kostenfrei genutzt werden. Darüber hinaus bedürfen die Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und jede Art der Verwertung der schriftlichen Zustimmung des jeweiligen Rechteinhabers.
	Download (20MB)

Abstract

This thesis presents a study on novel chemotherapeutics based on naturally designed scaffolds. The cytotoxicity of promising pharmaceutical compounds was tested on various cells of neural and/or cancerous origin, monitoring their specificity, re-growth retardation and mechanism of apoptosis induction. The proposed drug uptake was analysed using specific inhibitors to disable certain transporters/carriers. Changes in the shapes of cellular and sub-cellular components resulting from drug treatment were observed by light microscopy, immune-fluorescence microscopy, time-lapse recording microscopy and transmission electron microscopy. The apoptotic signals, increased cellular activity of caspase-3 or redundant calcium level, were monitored during drug incubation. Because DNA-degradation plays an important role in apoptosis, DNA-drug interactions affecting chromosomal or plasmid DNA were investigated from various perspectives. Since resistance is a constricting factor for drug efficiency, the interaction of the drugs with glutathione and various efflux transporters were analysed.

Abstract in weiterer Sprache

Diese Arbeit stellt eine Studie über neue Chemotherapeutika dar, welche ausgehend von Naturstoff-basierenden Strukturen dargestellt worden sind. Die cytotoxische Wirkung der vielversprechendsten Verbindungen wurde an verschiedenen Zellen neuralen und/oder malignen Ursprungs getestet, und ihre Spezifität, Wachstumshemmung sowie Mechanismen der Apoptoseinduktion wurden analysiert. Mutmaßliche Wege der Wirkstoffaufnahme wurden durch Einsatz spezifischer Hemmer bestimmter Transport- und Carrierproteine untersucht. Wirkstoff-induzierte morphologische Veränderungen zellulärer und sub-zellulärer Strukturen wurden Licht-mikroskopisch, Immunfluoreszenz-mikroskopisch, Zeitraffer-mikroskopisch und Transmissionselektronen-mikroskopisch beobachtet. Durch einzelne Wirkstoffe hervorgerufene apoptotische Signale wie verstärkte Caspase-3-Aktivität oder erhöhter Calciumspiegel wurden analysiert. Da die DNASchädigung und der DNA-Abbau eine wichtige Rolle zur Apoptoseeinleitung und auch während der Apoptose spielt, wurden DNA-Wirkstoff-Wechselwirkungen bezüglich chromosomaler und Plasmid-DNA von verschiedenen Blickwinkeln aus untersucht. Schließlich stellt die Wirkstoffresistenz von Tumorzellen einen limitierenden Faktor dar, welche in entsprechenden Experimenten zur Interaktion der Wirkstoffe mit Glutathion oder mit verschiedenen Efflux-Transportern analysiert wurde.