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Neue Synthesewege zu hochfunktionalisierten bioaktiven Tetramsäuren : Caldoramid und JBIR-141/142

DOI zum Zitieren der Version auf EPub Bayreuth: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00005316
URN to cite this document: urn:nbn:de:bvb:703-epub-5316-2

Title data

Wunder, Anja Christina:
Neue Synthesewege zu hochfunktionalisierten bioaktiven Tetramsäuren : Caldoramid und JBIR-141/142.
Bayreuth , 2021 . - X, 210 P.
( Doctoral thesis, 2020 , University of Bayreuth, Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences)

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Format: PDF
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Version: Published Version
Available under License Creative Commons BY 4.0: Attribution
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Abstract

Diese Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuer Synthesewege zu den Naturstoffen Caldoramid, JBIR-141 und JBIR-142, die neben vielversprechenden Bioaktivitäten synthetisch anspruchsvolle Naturstoffe darstellen, zum einen aufgrund der hohen Anzahl an N-methylierten Peptidbindungen und zum anderen aufgrund der hohen Dichte an unterschiedlichen funktionellen Gruppen. Caldoramid ist ein Vertreter der Klasse der peptidischen 3O-Methyltetramate. An anderen Verbindungen dieser Naturstoffklasse sind verschiedene Synthesewege in der Literatur beschrieben, die auf der Verknüpfung einzeln aufgebauter Fragmente basieren. Im Unterschied dazu wird in dieser Arbeit eine Strategie erarbeitet, bei der ähnlich einer Festphasenpeptidsynthese der Aufbau des Gesamtsystems direkt am Kern, dem 3O-Methyltetramat, hin zur N-terminalen N,N-Dimethylalanin-Aminosäure stattfinden soll. An das deprotonierte Tetramat wurde N-Methyl-Boc-Isoleucin nach verschiedenen Versuchen der Aktivierung als Acyl-Imidazol geknüpft. Nach saurer Entschützung konnte die Kupplung der nächsten Aminosäure in Form von Fmoc- oder Boc-N-Methyl-Valin mittels verschiedener Aktivierungsreagenzien nicht erreicht werden, was eine Änderung der Schutzgruppenstrategie auf nosylierte Aminosäuren erforderlich machte. Diese wurden als Säurechlorid mit Ghosez Reagenz, 1-Chloro-(N,N,2-trimethyl)-1-propenylamin, aktiviert, gekoppelt und nachfolgend selektiv am N-Terminus in quantitativer Ausbeute methyliert. Die Zielverbindung konnte in 12 Schritten (längste lineare Kette) mit einer insgesamten Ausbeute von 16% erhalten werden. Aufgrund der leichten Abweichung der NMR-Signale zu höheren ppm und des abweichenden Drehwerts sollte mit einer Probe des natürlichen Isolats ein direkter Vergleich z.B. mittels NMR, CD/ORD oder HPLC durchgeführt werden. MTT-Assays der synthetischen Verbindung zeigten an menschlichen Dickdarmkarzinomzelllinien HT-29 und HCT-116wt IC50-Werte von 77.5 ± 1.3 μM und 43.8 ± 3.7 μM. An der Brustkrebszelllinie MCF-7 wurde ein IC50-Wert von 33.9 ± 1.3 μM ermittelt. Als zweites Ziel der Arbeit sollen die Grundlagen für einen synthetischen Zugang zu den FoxO3a-Inhibitoren JBIR-141/142 erarbeitet werden, da FoxO3a in Zusammenhang mit einigen Krankheit steht und ein wichtiges Target darstellt. Neben der Tetramsäure- sowie der Oxazolin-Einheit enthalten diese Naturstoffe eine N-Nitroso hydroxyaminofunktion, welche bis dato nur in Totalsynthesen strukturell einfacherer Verwandter hergestellt worden ist. In Form von Testsystemen sollte der Aufbau und die Verknüpfung der Funktionalitäten hier erarbeitet werden und der Grundstein für eine spätere Totalsynthese gelegt werden. Die Synthese der Oxazolin-Einheit erfolgte über L-allo-Threonin, da die meisten Oxazolin-Ringschlussmethoden unter Inversion des Stereozentrums am β-Kohlenstoff erfolgen. Das Dipeptid wird in Form des Methylesters unter EDCI-Kupplung erzeugt und zum trans-Oxazolin umgesetzt. Zur Synthese der 3-Acyltetramsäure via Dieckmann-Cyclisierung wurde das entsprechende β-Ketosystem hergestellt. Ausgehend von (S)-2-Hydroxy-3-methyl-buttersäure wurde über drei Stufen die Benzyl-geschützte Verbindung hergestellt und an Meldrumsäure acyliert, welches anschließend mit Ethyl-N-methyl-alaninat unter Abspaltung von CO2 zur β-Ketoverbindung umgesetzt wurde. Neben dieser Tetramsäurevorstufe und dem fertigen Oxazolin-Baustein wurde für Kupplungsversuche ein vereinfachter Testbaustein mit N-Nitroso hydroxyamino-Funktion aufgebaut. Ausgehend von L-Glutaminsäure wurde in der Seitenkette über die Stufe des Aldehyds eine benzylgeschützte Hydroxyaminofunktion erzeugt, die mit Butylnitrit nitrosyliert wurde. Unter Ausschluss von Licht konnte diese Verbindung unter Kühlung über einen längeren Zeitraum ohne erkennbare Zersetzung gelagert werden, jedoch trat im sauren Medium sofortige Zersetzung ein. Durch Umschützung der N2O2-Funktion wurde das stabilere benzylierte Diimid-N-Oxid erhalten, das weitere Transformationen wie eine Boc-Abspaltung mit pTsOH am Baustein erlaubte. Auch eine Kupplung mit dem in situ hergestellten Caesium-Salz des Oxazolins konnte erzielt werden. Dies bekräftigt die gewählte Synthesestrategie und die weiteren Stufen, die zur Verknüpfung aller Bausteine nötig wären, wurden in einer formalen Synthese beschrieben. Daneben wurde die Synthese des Mittelbausteins zum einen mit einer Reformatsky-Reaktion als Schlüsselschritt, zum anderen ausgehend von Pantolacton mit einer Grignard-Reaktion als Kerntransformation untersucht.

Abstract in another language

The aim of this study is to find new ways for the synthesis the natural products Caldoramide, JBIR-141 and JBIR-142. In addition to promising bio-activities these compounds represent synthetically challenging structures due to the high number of N-methylated peptide bonds and due to the high-density functionalization. The natural product Caldoramide is a member of the class of peptidic 3O-Methyltetramates. For structurally related natural products some synthetical approaches are known in the literture, which are based on the coupling of separately synthesised fragments. In contrast, this work deals with the development of a strategy to synthesise the system directly from the core, the 3O-Methyl tetramate, to the N-terminal amino acid N,N-Dimethyl alanine. After several attempts N-Methyl-Boc-Isoleucine was activated as Acyl-imidazole and coupled to the deprotonated tetramate. The coupling of the next amino acids in form of Fmoc- or Boc-N-methyl-valine could not be achieved by means of various activation reagents, which made it necessary to change the protective group strategy to nosylated amino acids. These were activated as acid chloride with Ghosez’s reagent (1-Chloro-(N,N,2-trimethyl)-1-propenylamine), coupled and subsequently methylated at the N-terminus in quantitative yield. The target compound could be obtained in 12 steps (longest linear chain) with a total yield of 16%. Due to the slight shift of the signals to higher ppm and the deviation of the optical rotation, a direct comparison with a sample of the natural isolate should be made e.g. by means of NMR, CD/ORD or HPLC. MTT assays of the synthetic compound showed IC50 values of 77.5 ± 1.3 μM and 43.8 ± 3.7 μM on human colon carcinoma cells HT-29 and HCT-116wt. An IC50 value of 33.9 ± 1.3 μM was determined on the breast cancer cell line MCF-7. The second aim of this study was to develop the basis for the synthetical access to the FoxO3a-inhibitors JBIR-141/142 because FoxO3a is associated with some disease and makes regulation a prospective target. These natural products contain a tetramic acid, an oxazolin unit as well as a N-Nitroso hydroxyamino function, which has so far only been synthesised in structurally simple related compounds. By using test systems the construction and assignment of the functionalities should be developed and should work as a basis for the future total synthesis. The oxazoline unit was synthesized usind L-allo-threonine, since most oxazoline ring-closing methods are carried out with inversion of the stereocenter at the β-carbon. The dipeptide is generated in the form of the methyl ester with EDCI coupling and converted to trans-oxazoline. The corresponding β-keto system was prepared for the synthesis of 3-acyltetramic acid via Dieckmann cyclization. Starting from (S)-2-hydroxy-3-methyl-butyric acid, the benzyl-protected compound was prepared in three steps and acylated on Meldrum’s acid, which was reacted with ethyl N-methyl-alaninate under elimination of CO2 to form the β-keto compound. In addition to this tetramic acid precursor and the finished oxazoline component, a simplified test component with N-nitroso hydroxyamino function was set up for coupling tests. Starting from L-glutamic acid, a benzyl-protected hydroxyamino function was generated in the side chain via the aldehyde stage, which was nitrosylated with butyl nitrite. In the absence of light, this compound could be stored under cooling for a long period of time without any noticeable decomposition, but decomposition occurred under acidic conditions. The more stable benzylated diimide N-oxide could be synthesized, which enables transformations like Boc-elimination with pTsOH on the building block. Coupling with the in situ cesium salt of oxazoline was also achieved. This confirms the chosen synthetic strategy and the further steps that would be necessary to link all building blocks have been described in a formal synthesis. Furthermore, the synthesis of the middle building block was examined with a Reformatsky reaction as a key step as well as with a key Grignard reaction based on pantolactone.

Further data

Item Type: Doctoral thesis (No information)
Keywords: Naturstoffsynthese; Tetramsäuren; N-methylierte Peptide; Diazeniumdiolat
DDC Subjects: 500 Science > 540 Chemistry
Institutions of the University: Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry > Chair Organic Chemistry I > Chair Organic Chemistry I - Univ.-Prof. Dr. Rainer Schobert
Graduate Schools > University of Bayreuth Graduate School
Faculties
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry > Chair Organic Chemistry I
Graduate Schools
Language: German
Originates at UBT: Yes
URN: urn:nbn:de:bvb:703-epub-5316-2
Date Deposited: 09 Mar 2021 08:09
Last Modified: 09 Mar 2021 08:09
URI: https://epub.uni-bayreuth.de/id/eprint/5316

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