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URN to cite this document: urn:nbn:de:bvb:703-epub-6711-1
Title data
Soliga, Kevin J.:
Neue Synthesewege zu den natürlichen, diglykosidischen 3-Acyltetramsäuren Ancorinosid B und Ancorinosid C.
Bayreuth
,
2022
. - X, 191 P.
(
Doctoral thesis,
2022
, University of Bayreuth, Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences)
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Abstract
Diese Arbeit behandelt einen totalsynthetischen Zugang zu Ancorinosid B und einen Beitrag zur Totalsynthese von (S)-Ancorinosid C. Diese Naturstoffe sind aus einem Disaccharid aufgebaut, das über eine Fettsäurekette mit einer 3-Acyltetramsäure verbunden ist. Die Diglykosid-Einheit der Ancorinoside B und C besteht aus Galactose und einer β-(1→4)- verknüpften Glucuronsäure. Die Seitenkette für Ancorinosid B ist linear gesättigt, während Ancorinosid C zusätzlich eine Methylverzweigung unbekannter Konfiguration besitzt. Die Synthesestrategie lehnt sich an die Totalsynthese von Ancorinosid A an. Während jedoch hierbei zwei Monosaccharide verwendet wurden, sollte die Synthese der Ancorinoside B und C über das natürlich vorkommende Disaccharid D-Lactose erfolgen. An das Disaccharid sollte zuerst die Seitenkette glykosyliert und danach der Phosphonat- und Aminosäure-Baustein gekuppelt werden. Der finale Ringschluss zur Tetramsäure würde schließlich den jeweiligen Naturstoff liefern. Beginnend mit der Synthese von Ancorinosid B wurde D-Lactose in 16% über 8 Stufen in den für die nachfolgende Kupplung geeigneten Zucker-Baustein umgesetzt. Die Seitenkette wurde ausgehend von Eicosan-1,20-disäure in 34% Ausbeute über 2 Stufen hergestellt. Die Glykosylierung dieser beiden Verbindungen verlief zu 57%. Der Phosphonat-Baustein wurde im Rahmen einer HWE-Olefinierung in 70% gekuppelt. Kupplung des Aminosäure-Bausteins lieferte ein β-Ketoamid in 85% Ausbeute. Finale DIECKMANN-Cyclisierung resultierte im Naturstoff Ancorinosid B, das in der längsten linearen Reaktionssequenz ausgehend von DLactose in 2.4% Ausbeute über 17 Stufen erhalten werden konnte. Ancorinosid B inhibiert die Sekretion der Matrix-Metalloproteinasen MMP-2 und MMP-9 und das Wachstum von Staphylococcus aureus-Biofilmen. Der Unterschied in der Synthese von Ancorinosid C liegt in der Verwendung einer methylverzweigten Seitenkette. Dazu wurde Decan-1,10-disäure in 19% über 8 Stufen zum ersten Seitenkettensegment umgesetzt, das die stereoselektiv eingeführte Methylverzweigung besitzt. Das zweite Segment wurde aus dem gleichen Edukt gewonnen und in 28% über 4 Stufen dargestellt. Die Verknüpfung der beiden Segmente via HWE-Olefinierung schlug fehl und bedarf weiterer Untersuchungen. Diese Seitenkette könnte nach erfolgreicher Synthese in die oben genannte Synthesestrategie von Ancorinosid B eingesetzt werden, um (S)- Ancorinosid C zu erhalten.
Abstract in another language
In the present work a total synthetic approach of Ancorinoside B and a contribution to the total synthesis of (S)-Ancorinoside C were developed. These natural products are built up from a disaccharide linked to a 3-acyltetramic acid via a fatty acid chain. The diglycoside unit of the Ancorinosides B and C consists of galactose and a β-(1→4)-linked glucuronic acid. The side chain for Ancorinoside B is linearly saturated, whereas Ancorinoside C has an additional methyl group of unknown configuration. The synthesis strategy is similar to the total synthesis of Ancorinoside A. This pathway was realized with two monosaccharides, while the synthesis of Ancorinosides B and C should be carried out via the naturally occurring disaccharide D-lactose. First the side chain should be glycosylated to the disaccharide, then the phosphonate and amino acid building blocks should be coupled. The final ring closure to the tetramic acid would provide the natural products. Starting with the synthesis of Ancorinoside B, D-lactose was converted in 16% over 8 steps into the sugar building block suitable for subsequent coupling. The side chain was prepared starting from eicosan-1,20-dicarboxylic acid in 34% yield over 2 steps. Glycosylation of these two compounds proceeded in 57%. The phosphonate building block was coupled in 70% via HWE olefination. Coupling of the amino acid building block gave a β-ketoamide in 85% yield. Final DIECKMANN cyclization resulted in the natural product Ancorinoside B, which was obtained in the longest linear reaction sequence starting from D-lactose in 2.4% yield over 17 steps. Ancorinoside B also inhibits the secretion of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 and the growth of Staphylococcus aureus biofilms. The difference in the synthesis of Ancorinoside C is only in the use of a methyl-branched side chain. For this purpose, decane-1,10-dicarboxylic acid was converted in 19% over 8 steps to the first side chain segment, which contains the stereoselectively introduced methyl group. The second segment was obtained from the same educt and was synthesized in 28% over 4 steps. Linkage of the two side chain building blocks via HWE olefination failed and requires further investigation. After successful synthesis, this side chain could be used in the mentioned synthesis strategy of Ancorinoside B to afford (S)-Ancorinoside C.
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