Bispidine : Faszinierende Naturstoffe und effiziente Liganden

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Goller, Jessica:
Bispidine : Faszinierende Naturstoffe und effiziente Liganden.
Bayreuth , 2019 . - 271 S.
( Dissertation, 2019 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

Bisquinolizidine alkaloids are a fascinating natural product class of secondary metabolites with about 50 members. The most prominent ones are (−)-sparteine (9), which can be isolated from scotch broom and serves as the ligand of choice in several asymmetric reactions, but also has antiarrhythmic and oxytocic properties, and cytisine (13), which is a partial agonist of the nicotinic acetylcholine receptor and pharmaceutically marketed for smoking cessation. Common structural element of all bisquinolizidine natural products is a 3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonane skeleton, which builds the chiral core and appears in nature in both enantiomeric forms (7S/9S and 7R/9R series). Combinations of an α,N-fused pyridone, endo- or exo-α,N-annulated piperidin(on)es, and an exo-allyl substituent can be attached to it. To date, several elegant, enantioselective total syntheses are described, but these are all based on an “outside-in” strategy. The periphery, in which the natural products are differing, is constructed first and the common bispidine core is closed in a later stage. This usually limits the applicability of the approach to particular target molecules. A flexible route, as required for the efficient total synthesis of bisquinolizidine natural products and for the synthesis of new bispidine ligands, is still missing. Main goal of this work was the development of a modular, enantioselective “inside-out”-strategy for the synthesis of tri- and tetracyclic bisquinolizidine alkaloids. The achiral tetraoxobispidine 7 was desymmetrized in the first key step, which delivered the dioxobispidine 6 or, optionally, its enatiomer ent-6 in 34% yield and >99% ee over five steps. The installation of the α,N-fused pyridone 123, which exclusively occurs in the 7R/9R-series, was the second key step and achieved, after selective modification of only one of the two imide groups, via an enamine-bromoacrylic acid strategy. Six steps were needed for that, giving the pyridone 123 in an overall yield of 35% and >99% ee. The enantiomeric pyridone was hydrogenated to provide the key intermediate 122 of the 7S/9S-series. By choice of the reaction sequence endo-substituents were attached via addition and subsequent reduc¬tion, while exo-substituents were installed via reduction and following addition. In conclusion, a modular and broadly applicable route to bisquinolizidine alkaloids was developed. The versatility was proven in the asymmetric synthesis of 21 natural products, inclu¬ding the first enantioselective total syntheses of angustifoline (14), α-isosparteine (15), ther¬mospsine (16), anagyrine (17), (+)- and (−)-lupanine (23 and ent-23), tetrahydrorhombifoline (37), 11-allylcytisine (125), 11-oxocytisine (133), tinctorine (135), isolupanine (140), and N-methylangustifoline (142). The second project was the synthesis of baptifoline (19) and epibaptifoline (epi-19) and the unambiguous elucidation of their configuration at C13. The configuration suggested by CAS/scifinder is based on a 50-year-old assignment, which was done on basis of IR spectroscopy, by using the wavenumber of the OH vibration. In other literature, however, the opposite configuration is given. To unambiguously determine the correct stereochemistry, epi-bapti¬foline (epi-19) was synthesized from allylcytisine (125) in 86% yield (>98:2 dr) and converted via an oxidation/reduction-sequence into baptifoline (19, 50% yield, dr >98:2). By hydration to ent,epi-18, the enantiomer of 13β-hydroxylupanine (epi-18), NMR spectroscopic studies, and X-ray analysis, the configuration at C13 bearing the alcohol function was unequivocally determined: it is equatorial in epibaptifoline (epi-19) and axial in baptifoline (19). A side project dealt with the modular, stereoselective synthesis of new bispidine ligands derived from key intermediate 124, which was synthesized in five steps and 48% yield. Endo-substituents were introduced via addition followed by reduction. By doing so, the three new ligands 11a,b and 12 as well as the known (−)-sparteine surrogate (10) were synthesized. Under optimized conditions, ligand 11b delivered the β-nitroalcohols 154 in enantioselective, Cu-catalyzed Henry reactions with 2-4 mol% catalyst in 80-99% yield and 96-99% ee (ten examples). Enantioselective and diastereoselective Henry reactions of 152 with nitroethane or nitropropane were done on six examples, giving 51-99% yield, 96-99% ee, and up to 86:14 d.r. Thus, diamine 11b is the most efficient bispidine derived ligand for this reaction.

Abstract in weiterer Sprache

Die Bischinolizidin-Alkaloide bilden eine faszinierende Naturstoffklasse von Sekundär¬meta-boli¬ten mit über 50 Vertretern. Die Bekanntesten unter ihnen sind (−)-Spartein (9), das unter anderem aus Besenginster gewonnen werden kann und als Ligand für diverse asymmetrische Reaktionen eingesetzt wird, aber auch wehenfördernde und antiarrhythmische Wirkungen aufweist, und Cytisin (13), das ein partieller Agonist des nikotinischen Acetylcholinrezeptors ist und als Wirkstoff in Medikamenten zur Rauchentwöhnung vertrieben wird. Gemeinsames Strukturelement aller Bischinolizidin-Alkaloide ist das 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]-nonan-Grundgerüst (Bispidin), das den chiralen Kern bildet und in der Natur in beiden enantiomeren Formen (7S/9S- und 7R/9R-Serie) vorkommt. Daran können Kombinationen aus einem α,N-anellierten Pyridon, endo- oder exo-α,N-anellierten Piperidin(on)en und einem exo-Allylsubstituenten angebracht sein. Zwar gibt es einige elegante enantioselektive Total-synthesen, aber diese basieren zumeist auf einer „Outside-In“-Strategie. Hier wird zunächst die Peripherie, anhand derer sich die Naturstoffe unterscheiden, aufgebaut und erst auf später Stufe der gemeinsame Bispidin-Kern ge¬schlossen, was normalerweise nur die Synthese eines konkreten Zielmoleküls erlaubt. Eine flexible Route, wie sie für eine effiziente Totalsynthese von Bischinolizidin-Naturstoffen und für die Synthese neuer Bispidin-Liganden benötigt wird, fehlt noch. Hauptziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer modularen, enantio¬selektiven „Inside-Out“-Strategie zur Synthese tri- und tetracyclischer Bischinolizidin-Alkaloide ausgehend vom achiralen Tetraoxobispidin 7. Dieses wurde im ersten Schlüsselschritt desymmetrisiert, was das Dioxobispidin 6 oder, optional, dessen Enantiomer ent-6 in 34% Ausbeute und >99% ee über fünf Stufen lieferte. Der Aufbau des α-Pyridonrings 123, welcher ausschließlich in der 7R/9R-Serie vorkommt, bildete den zweiten Schlüsselschritt und erfolgte nach selektiver Modifikation nur einer der beiden Imidgruppen über eine Enamin-Bromacrylsäure-Strategie. Dafür wurden sechs Stufen benötigt, welche in einer Gesamtausbeute von 35% und einem Enantiomeren¬überschuss von >99% das Pyridon 123 lieferten. Für das Schlüsselintermediat 122 der 7S/9S-Serie wurde das enantiomere Pyridon hydriert. Durch die Wahl der Reaktions-sequenz wurden an 123 und 122 entweder via Addition und anschließender Reduktion endo-Reste oder via Reduktion und anschließender Addition exo-Reste angebracht. Insgesamt wurde eine modulare und breit anwendbare Route zu Bischinolizidin-Alkaloiden entwickelt, deren Potenzial anhand der asymmetrischen Synthese von 21 Naturstoffen belegt wurde. Darunter befinden sich zwölf enantioselektive Erstsynthesen, namentlich von Angustifolin (14), α-Isospartein (15), Thermopsin (16), Anagyrin (17), (+)- und (−)-Lupanin (23 und ent-23), Tetrahydrorhombifolin (37), 11-Allylcytisin (125), 11-Oxocytisin (133), Tinctorin (135), Isolupanin (140) und N-Methylangustifolin (142). Das zweite Hauptprojekt war die Synthese und eindeutige Klärung der Konfiguration an C13 von Baptifolin (19) und Epibaptifolin (epi-19). Die in CAS/Scifinder vorgeschlagene Konfi-guration beruht auf einer 50 Jahre alten Zuordnung, die über die Verschiebung der OH-Schwingung im IR-Spektrum erfolgte. In anderen Literaturquellen hingegen wird die umgekehrte Konfiguration angegeben. Um die korrekte Stereochemie zweifelsfrei bestimmen zu können, wurde Epibaptifolin (epi-19) ausgehend von Allylcytisin (125) in 86% Ausbeute (d.r. >98:2) synthetisiert und via einer Oxidations-/Reduktionssequenz in Baptifolin (19, 50% Ausbeute, d.r. >98:2) überführt. Mittels Hydrierung zum enantiomeren 13β-Hydroxylupanin (ent,epi-18), NMR-spektroskopischen Untersuchungen sowie Röntgenkristallstrukturanalyse ließ sich die Orientierung der OH-Gruppe eindeutig bestimmen: äquatorial in Epibaptifolin (epi-19) und axial in Baptifolin (19). Ein Nebenprojekt befasste sich mit der modularen, stereoselektiven Synthese neuer Bispidin-Liganden über das Schlüsselintermediat 124, das über fünf Stufen in 48% Ausbeute dargestellt wurde. Endo-ständige Reste wurden über Addition und anschließender Reduktion eingeführt. So konnten die drei neuen Liganden 11a,b und 12 sowie der bekannte (−)-Spartein-Ersatz¬stoff (10) synthetisiert werden. Unter optimierten Bedingungen lieferte der Ligand 11b in enantioselektiven Cu-katalysierten Henry-Reaktionen bei nur 2-4 Mol-% Katalysatorbeladung die β-Nitroalkohole 154 in 80-99% Ausbeute und 96-99% ee (zehn Beispiele). Die enantio- und diastereo¬selektiven Henry-Reaktionen von 152 mit Nitroethan oder Nitropropan ergaben an sechs Beispielen 51-99% Ausbeute, 96-99% ee und bis zu 86:14 d.r. Mit 11b wurde der effizienteste, von Bispidinen abgeleitete Ligand für diese Reaktion gefunden.