Abhängigkeit des phagosomalen Transportes von der Größe des Phagosomes

Titelangaben

Keller, Steve:
Abhängigkeit des phagosomalen Transportes von der Größe des Phagosomes.
Bayreuth , 2019 . - X, 171, XII-XXXII S.
( Dissertation, 2019 , Universität Bayreuth, Fakultät für Mathematik, Physik und Informatik)

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Abstract

Die Aufnahme und der intrazelluläre Abbau von Pathogenen durch Makrophagen ist ein essentieller Teil der Immunantwort von Säugetieren. Der sich an die Internalisierung anschließende intrazelluläre Transport von Phagosomen von der Zellmembran in die perinukleare Region ist dabei von entscheidender Funktion für die phagosomale Reifung und den Verdauungsprozess. Der phagosomale Transport zeigt starke Schwankungen von Phagosom zu Phagosom, welche nur im Ansatz verstanden sind. Zum jetzigen Zeitpunkt der Forschungen sind vor allem biochemische Modulationen dafür bekannt, einen Einfluss auf das Schicksal der Phagosomen und den Ablauf der Phagozytose auszuüben. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass das phagosomale Transportverhalten auch sehr stark von simplen physikalischen Eigenschaften des Phagosomes respektive ihrer Größe abhängig ist. Es wurde herausgefunden, dass große Phagosomen einen sehr persistenten und effizienten Transport zum Nukleus nahezu frei von zentrifugalen Transportanteilen hervorbrachten, wohingegen kleine Phagosomen starken bidirektionalen Transport zeigten, was in einer deutlich reduzierten Transporteffizienz resultierte. Auch wiesen kleine Phagosomen im Vergleich zu intermediären und großen Phagosomen starken zentrifugalen Transport nach Erreichen der perinuklearen Region auf, was auf ein Fehlen des Endpunktes des phagosomalen Transportes hinweist. Durch Untersuchungen der molekularen Basis für intrazellulären Organellentransport konnte nachgewiesen werden, dass Dynein Motoren und die Verteilung der Mikrotubuli eine wichtige Funktion für den persistenten zentrifugalen Transport großer Phagosomen haben. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Aktinfilament-assoziierte Motorenaktivität und die Verteilung von Aktinfilamenten einen großen Einfluss auf das bidirektionale Transportverhalten kleiner Phagosomen hat sowie eine unterstützende Wirkung für den Transport aller Phagosomen. Die vorgestellten Resultate führten zu der Hypothese eines einfachen, größenabhängigen intrazellulären Sortiermechanismus, welcher den Transport von der Zellperipherie zur perinuklearen Region großer phagozytierter Bakterien fördert, um eine bessere Verdauung und Zersetzung dieser zu gewährleisten, gleichzeitig aber auch den zentrifugalen Transport von kleinen bakteriellen Fragmenten zurück zur Zellperipherie zur Förderung von Entsorgungsprozessen oder Antigenpräsentation an der Zelloberfläche unterstützt.

Abstract in weiterer Sprache

The internalization and intracellular degradation of pathogens by macrophages is an essential part of the mammalian immune response. The intracellular transport of the phagosome from cell periphery to the perinuclear region subsequent to their internalization is crucial for the phagosomal maturation and digestion. This process shows high phagosome-to-phagosome variations that are not fully understood. To date mainly biochemical modulations are known to influence the fate of phagosomes. In the present work it could be shown that the phagosomal transport behaviour is also strongly influenced by simple physical properties of the phagosome: it’s size. It was shown that large phagosomes are transported persistently and with a high efficiency to the nucleus with almost no centrifugal motion, whereas small phagosomes show strong bidirectional transport, resulting in a reduced transport efficiency. Additionally small phagosomes show strong centrifugal transport compared to intermediate and large phagosomes, indicating a missing endpoint of phagosomal transport. By investigating the molecular basis of intracellular organelle transport it could be shown that dynein motors and the distribution of microtubules have a high impact on the persistent, centripetal transport of large phagosomes. Furthermore it was shown that actin filament associated motor activity and the distribution of actin filaments highly influence the bidirectional transport behaviour of small phagosomes as well as supporting the transport of all phagosomes. The demonstrated results suggest a simple size-dependent intracellular sorting mechanism that supports transport from cell periphery to the perinuclear region of large phagocytosed bacteria for facilitating their digestion and that simultaneously supports transport back to the cell periphery of small bacterial fragments for antigen presentation or disposal processes.