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Münzner, Julienne K.:
Biologische Evaluation der Wirkmechanismen neuartiger NHC-Metallkomplexe
mit antitumoraler und antivaskulärer Aktivität.
Bayreuth
,
2016
. - VII, 244 P.
(
Doctoral thesis,
2016
, University of Bayreuth, Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences)
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Abstract
Cisplatin und einige von dieser Leitstruktur abgeleitete Platinanaloga stellen bis heute die einzigen metallbasierten Wirkstoffe dar, die für die Krebstherapie zugelassen sind. Trotz ihres erfolgreichen Einsatzes bei der Behandlung verschiedener solider Tumore, ist die klinische Anwendung dieser Platinverbindungen aufgrund von ausgeprägten Nebenwirkungen, die durch eine unspezifische Toxizität der Metallkomplexe entstehen, sowie aufgrund der Entwicklung von Resistenzen dennoch häufig limitiert. Daher handelt es sich bei der Erhöhung der Selektivität gegenüber Tumorzellen zur Reduzierung von Nebenwirkungen und der Überwindung von Resistenzmechanismen zur Steigerung der Wirksamkeit von neuen Wirkstoffkandidaten um zwei essentielle Ziele der medizinischen Chemie. Dabei wird nicht nur weiterhin mit Hochdruck an der Optimierung unterschiedlicher Cisplatin-Derivate gearbeitet, sondern auch an der Entwicklung neuartiger antitumoraler Metallkomplexe. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Gold(I)- und Platin(II)-NHC-Komplexe (NHC - N-heterozyklisches Carben) mit unterschiedlichen Imidazol-Liganden auf ihre antitumorale Aktivität untersucht. Die präklinische Evaluierung umfasste dabei neben der Bestimmung der Effektivität und Selektivität der Metallverbindungen gegenüber einer Auswahl an etablierten Krebszelllinien auch unterschiedliche zellbiologische und biochemische Methoden zur Aufklärung ihrer zellulären und molekularen Wirkmechanismen. Weiterhin wurden auch die antivaskulären Eigenschaften der Gold- und Platinverbindungen analysiert, da das tumorale Blutgefäßsystem sowie die Angiogenese aufgrund ihrer essentiellen Bedeutung für das Wachstum, die Progression sowie die Metastasierung von Tumoren vielversprechende targets für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika darstellen.
Abstract in another language
Until today, Cisplatin and a few platinum analogs derived from this lead structure are the only metal-based drugs that have been approved for the treatment of cancer. While these platinum complexes are very effective against a variety of different solid tumors, their clinical application is often limited due to severe side effects, which are the result of the non-specific toxicity of these metallodrugs, and the occurrence of resistances. For these reasons, increasing the selectivity for cancer cells to reduce undesirable side effects and overcoming resistance mechanisms to improve the effectivity of new anticancer drug candidates represent two major goals in medicinal chemistry. Within this frame, researchers are not only working on the optimization of cisplatin analogs, but also the development of completely novel metal complexes for cancer treatment. In this present study the antitumoral activity of a variety of new gold(I) and platinum(II)N-heterocyclic carbene (NHC) complexes with imidazole ligands was investigated. The preclinical evaluation included, but was not limited to the assessment of the antiproliferative activity and selectivity of these metal compounds towards a selection of established human cancer cell lines. Different cell-based and biochemical assays were applied to elucidate the cellular and molecular mechanisms of action of the gold and platinum complexes. Additionally, the antivascular effects of the complexes were examined since the vasculature of solid tumors as well as the process of angiogenesis play an essential role for tumor growth, progression and metastasis and thus represent promising targets for the development of new chemotherapeutic agents.
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