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Flexible synthetische Zugänge zu bioaktiven O- und N-glykosylierten 3-Acyltetramsäuren aus Meeresschwämmen : Erstsynthese von Aurantosid G, Ancorinosid A und Methyl-Ancorinosid D

DOI zum Zitieren dieses Dokuments: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00004377
URN to cite this document: urn:nbn:de:bvb:703-epub-4377-5

Title data

Petermichl, Markus:
Flexible synthetische Zugänge zu bioaktiven O- und N-glykosylierten 3-Acyltetramsäuren aus Meeresschwämmen : Erstsynthese von Aurantosid G, Ancorinosid A und Methyl-Ancorinosid D.
Bayreuth , 2019 . - II, 209 P.
( Doctoral thesis, 2019 , University of Bayreuth, Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences)
DOI: https://doi.org/10.15495/EPub_UBT_00004377

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Abstract

Ziel dieser Dissertation war die vollsynthetische Darstellung natürlicher glykosylierter 3-Acyltetramsäuren. Tetramsäuren und insbesondere ihre an C-3 acylierten Derivate stellen ein in der Natur häufig vertretenes Strukturmotiv dar. Eine Vielzahl von Naturstoffen mit diesem Motiv weisen interessante biologische Wirkungen wie antibiotische, antivirale oder auch zytotoxische Effekte auf. Obwohl bereits eine Vielzahl an natürlichen 3-Acyltetramsäuren untersucht und synthetisch dargestellt wurde, gibt es auf Grund der strukturellen Vielfalt keine allgemeingültige Strategie für ihre Darstellung. Besonders in der Gruppe der glykosylierten 3-Acyltetramsäuren sind nur wenige Derivate synthetisch in Angriff genommen und deren Wirkungen im Detail erforscht worden. Grundgedanke dieser Arbeit war deshalb, noch nicht synthetisch untersuchte O- und N-glykosylierte 3-Acyltetramsäuren totalsynthetisch darzustellen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit war es möglich das antimykotisch wirkende Aurantosid G (MIC50 = 4µg/ml gegen Candida albicans) als ersten Vertreter der konjugiert ungesättigten N-glykosylierten 3-Acyltetramsäuren totalsynthetisch zu erhalten. Aurantosid G wurde dabei aus zwei Teilfragmenten, einer halogenierten und vollständig konjugierten Seitenkette und einem N-glykosylierten L-Asparaginat, aufgebaut. Die Seitenkette wurde dabei über neun Stufen mit 11% und das N-Glykosid über insgesamt zehn Stufen mit einer Ausbeute von 25% synthetisiert. Die Kondensation der beiden Teilfragmente und die abschließende Entschützung mit darauffolgender Lacey-Dieckmann Zyklisierung ermöglichten letztendlich die erste Totalsynthese von Aurantosid G. Darauf aufbauend wurde im zweiten Abschnitt dieser Arbeit eine Reaktionssequenz zur ebenfalls erstmaligen Darstellung der Klasse der Ancorinoside erarbeitet. In der Synthese von Ancorinosid A wurde ein diglykosidischer Donor über neun Stufen in insgesamt 25% Ausbeute aus den beiden kommerziellen, peracetylierten Monosacchariden D-Galactose und D-Glucose verwendet. Eine Glykosylierung dieses Donors an eine, von Eicosandisäure abgeleiteten, Seitenkette ergab nach anschließenden Modifikationen der Oxidationsstufen und Olefinierung ein, als direkten Precursor des Naturstoffs dienendes, β-Ketoamid. Mittels der Verwendung einer finalen Dieckmann Zyklisierung mit simultan ablaufender globalen Entschützung konnte das Ancorinosid A als erste natürliche O-diglykosidische 3-Acyltetramsäure erhalten werden. Neben der erstmaligen Totalsynthese konnte auf diese Weise auch die ungewöhnliche Stereochemie im enthaltenen Pyrrolidin-2,4-dion Heterozyklus bestätigen werden. In Anlehnung an die entwickelte Methode, wurde nun in einer leicht abgewandelten Variante der zuvor durchgeführten Synthese, das Derivat Methyl-Ancorinosid D als direkte Vorstufe des Naturstoffs realisiert. Hierbei wurde die im Naturstoff enthaltene ungesättigte Seitenkette in einer Wittig Olefinierung, unter Verwendung eines Säure enthaltenden Ylids mit einem glykosylierten aliphatischen Aldehyd dargestellt. Die Einbringung des β-Ketomotivs gelang alternativ in einer thermolytischen Aminolyse eines acylierten Meldrumsäureaddukts mit simultan ablaufender Dieckmann Zyklisierung. Die abschließende Entschützung ermöglichte die Synthese des Methyl-Ancorinosid D. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es in dieser Arbeit möglich war Aurantosid G und Ancorinosid A erstmals totalsynthetisch zu erhalten und Methyl-Ancorinosid D, als direkte Vorstufe des eigentlichen Naturstoffs, darzustellen.

Abstract in another language

Object of this thesis was the synthesis of natural glycosylated 3-acyltetramic acids. Tetramic acids and especially their C-3 acylated derivatives are an often in nature occurring structural motif. Many natural products with this motif show interesting biological activities, like antibiotic, antiviral or cytotoxic effects. Although many natural 3-acyltetramic acids have already been analysed and synthesised, no general synthesis is known because of their structural diversity. Especially in the group of glycosylated 3-acyltetramic acids only few derivatives have been studied synthetically and biologically. Based on this fact it was intended to synthesize novel O- and N-glycosylated 3-acyltetramic acids. First part of this thesis was the synthesis of the antimycotic N-glycosylated 3-acyltetramic acid aurantoside G (MIC50 = 45 µg/ml against Candida albicans) as the first derivate of conjugated unsaturated N-glycosylated 3-acyltetramic acids. Aurantoside G was synthesized from two fragments, a halogenated conjugated sidechain and a N-glycosylated L-asparaginate. It was possible to synthesize the sidechain over nine steps with 11% and the N-glycoside over ten steps with an overall yield of 25%. The condensation of these two building blocks followed by the global deprotection and a final Lacey-Dieckmann cyclisation enabled the first total synthesis of aurantoside G. Based on this a reaction sequence for the first synthesis of the class of ancorinosides was established in the second part of this thesis. In the synthesis of ancorinoside A a diglycosidic donor was synthesized in over nine steps with an overall yield of 25% starting from the peracetylated D-galactose and D-glucose. Glycosylation of this donor to a sidechain derived from eicosandioic acid afforded after modifications, oxidations and olefination a β-ketoamide as the precursor of the natural product. Usage of a final Dieckmann cyclisation with a simultaneously occurring global deprotection made the synthesis of ancorinoside A, as the first natural O-diglycosylated 3-acyltetramic acid possible. Beside the first total synthesis also the unusual stereochemistry of the pyrrolidine-2,4-dione heterocycle could be confirmed in this way. Based on this developed method a slightly modified sequence of the synthesis was used for the synthesis of methyl-ancorinoside D as the precursor of the natural product. On this occasion the containing double bound in the natural derivate was established by a Wittig olefination of an acid containing ylide and a glycosylated aliphatic aldehyde. Realisation of the β-ketoamide was possible by a thermolytic aminolysis of an acylated meldum’s acid adduct with a simultaneously occurring Dieckmann cyclisation. A final global deprotection resulted in the synthesis of methyl-ancorinoside D. In summary it was possible in this thesis to obtain aurantoside G and ancorinoside A synthetically for the first time and to synthesize methyl-ancorinoside D as a direct precursor of the natural product.

Further data

Item Type: Doctoral thesis (No information)
Keywords: Totalsynthese; Tetramsäuren; glykosylierte Naturstoffe; N-Glykosid
DDC Subjects: 500 Science > 500 Natural sciences
500 Science > 540 Chemistry
Institutions of the University: Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry > Chair Organic Chemistry I > Chair Organic Chemistry I - Univ.-Prof. Dr. Rainer Schobert
Faculties
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry
Faculties > Faculty of Biology, Chemistry and Earth Sciences > Department of Chemistry > Chair Organic Chemistry I
Language: German
Originates at UBT: Yes
URN: urn:nbn:de:bvb:703-epub-4377-5
Date Deposited: 31 May 2019 06:45
Last Modified: 31 May 2019 06:45
URI: https://epub.uni-bayreuth.de/id/eprint/4377

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