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Entwicklung flexibler Synthesestrategien zur Darstellung natürlicher, Tyrosin-abgeleiteter 3-Acyltetramsäuren - Die Synthesen von Torrubiellon D, F-14329, Militarinon C und Fumosorinon A

URN zum Zitieren dieses Dokuments: urn:nbn:de:bvb:703-epub-3910-6

Titelangaben

Bruckner, Sebastian:
Entwicklung flexibler Synthesestrategien zur Darstellung natürlicher, Tyrosin-abgeleiteter 3-Acyltetramsäuren - Die Synthesen von Torrubiellon D, F-14329, Militarinon C und Fumosorinon A.
2018 . - XII, 204 S.
( Dissertation, 2018 , Universität Bayreuth, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften)

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Abstract

Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung flexibler, enantioselektiver Syntheserouten zu Tyrosin-abgeleiteten 3-Acyltetramsäuren. Bei den Zielverbindungen handelte es sich dabei um Zwischenmetaboliten der 2-Pyridonbiosynthese verschiedener Pilzkulturen. Nach erfolgreicher Etablierung der jeweiligen Syntheseroute wurden dann etwaige, nicht aufgeklärte Konfigurationen asymmetrischer Zentren im jeweiligen Molekül vorläufig definiert. Das erste Teilprojekt befasste sich mit der Synthese des Spinnenpathogenen Pilzmetaboliten Torrubiellon D (1), welcher im Biotest schwach cytotoxische Aktivität gegen KB Zellen (IC50 44 μM) zeigte. Jedoch waren zum Zeitpunkt dieser Arbeit die Konfigurationen der Stereozentren an C-5 und C-14 noch nicht aufgeklärt, weswegen die Konfigurationszuordnung des aktiven Stereosiomers bis dato noch nicht erfolgt ist. Deswegen wurden im Zuge der Totalsynthese alle vier Torrubiellon D Stereoisomere 1a-d über 13 Stufen in einer Maximalausbeute von 16% (für 1b) hergestellt. Deren Enantiomerenreinheit wurde anschließend mittels chiraler HPLC-Analyse überprüft und die antibiotischen Eigenschaften der einzelnen Stereoisomere ermittelt. Im zweiten Teilprojekt wurde eine Synthesestratgie entwickelt die es ermöglicht ß- Hydroxytyrosin-abgeleitete 3-Acyltetramsäuren darzustellen. Damit ist es erstmalig möglich diese Stoffklasse totalsynthetisch im Labor herzustellen. Über eine thermisch induzierte N-Acylierungsreaktion wurde ß-Ketoamid 8 dargestellt, für dessen Dieckmann-Cyclisierung ein Stickstoffsubstituent essentiell ist. Standardmäßig verwendete, hydrogenolytisch abnehmbare Schutzgruppen kamen dabei im Fall von F-14329 (9) auf Grund der im Molekül enthaltenen Doppelbindung nicht in Betracht. Hier war die Einführung der photolytisch abspaltbaren ortho-Nitrobenzyl Schutzgruppe entscheidend für den Erfolg der Synthese. Diese wurde dabei erstmalig in der Tetramsäurechemie eingesetzt und stellt somit eine neue Alternative zu den bisher verwendeten Tetramsäure-Amidschutzgruppen dar. Auf diese Weise gelang es, die ß-Hydroxytyrosin-abgeleitete 3-Acyltetramsäure F-14329 (9) über 14 Stufen in einer Gesamtausbeute von 3.9% darzustellen. Im dritten Teilprojekt wurde eine Synthese zur Darstellung der entomopathogenen Pilzmetaboliten Militarinon C (15) und Fumosorinon A (16) entwickelt. Analog zum ersten Teilprojekt war auch hier die Stereokonfiguration an C-5 beider Verbindungen zum Zeitpunkt dieser Arbeit noch nicht geklärt. Mit Blick auf die PTP1B-inhibitorischen Eigenschaften (IC50 3.59 μM) von Fumosorinon A (16), welche das aktive Stereoisomer als potentielle Leitstruktur zur Behandlung von Typ II Diabetes interessant machen, stand die Aufklärung dessen Stereokonfiguration an C-5 mittels Totalsynthese im Fokus dieses Teilprojekts. Zusätzlich wurde am Beispiel von Militarinon C (15) die Verwendung der in Teilprojekt zwei eingeführten ortho-Nitrobenzyl Schutzgruppe an einer Polyenoyltetramsäure untersucht. Dabei zeigte sich jedoch, dass deren Verwendung auf Grund von cis-trans-Isomerisierung der Polyenkette nicht zielführend ist. Deshalb wurde in der Synthese der beiden Naturstoffe der 2,4-Dimethoxybenzyl geschützte Tyrosinester 17b verwendet. Damit war es möglich, sowohl Militarinon C (15) als auch Fumosorinon A (16) über jeweils 18 Stufen in einer Gesamtausbeute von 2.5% bzw. 2.0% darzustellen und die Konfiguration von C-5 für beide Moleküle als (S) vorzuschlagen.

Abstract in weiterer Sprache

Focus of this thesis was the development of flexible, enantioselective synthetic routes towards tyrosine-derived 3-acyl tetramic acids. All target compounds were intermediary metabolites of the 2-pyridone biosynthesis of different fungal cultures. After successful establishment of the respective synthetic route, unresolved configurations of asymmetric centres in the respective molecules have been provisionally assigned. The first sub-project dealt with the synthesis of the spider-pathogenic fungus metabolite torrubiellone D (1), which showed weak cytotoxic activity against KB cells (IC50 44 μM). However, at the time of this work the configuration of the stereogenic centres at C-5 and C-14 had yet to be resolved, which is why a configurational assignment of the active stereoisomer could not be accomplished to date. For this reason, all four torrubiellone D stereoisomers 1a-d had been synthesised over 13 steps in a maximum yield of 16% (for 1b). Their enantiopurity was confirmed using chiral HPLC-analysis and the antibiotic properties of each isomer had been determined. In the second sub-project, a synthetic strategy which enables the synthesis of ß- hydroxytyrosine-derived 3-acyl tetramic acids had been developed. With this, it is possible to synthesise this class of compounds in the laboratory for the first time. The ß-keto amide 8 was prepared by a thermically induced N-acylation reaction. For the Dieckmann-cyclisation of this amide, a N-substituent is essential. Default protection groups, that are removed hydrogenolytically could not be used in the case of F-14329 (9) because of the double bond present in the molecule. Therefore, the introduction of the photolytically removable ortho-nitrobenzyl protection group was crucial for the success of the synthesis. This group was used for the first time in tetramic acid chemistry and poses a new alternative to the standard tetramic acid amide protection groups. Hence, it was possible to synthesise the ß-hydroxytyrosine-derived 3-acyl tetramic acid F- 14329 (9) for the first time in 14 steps and an overall yield of 3.9%. The third sub-project dealt with the development of a synthesis for the entomopathogenic fungus metabolites militarinone C (15) and fumosorinone A (16). Analogously to the first sub-project, the stereochemistry at C-5 for both compounds had not been assigned at the time of this work. In view of the PTP1B-inhibitory properties (IC50 3.59 μM) of fumosorinone A (16), which makes the active stereoisomer a potential lead for the treatment of typ II diabetes the assignment of the stereoconfiguration at C-5 using totalsynthesis was the main focus of this sub-project. Furthermore, using militarinone C (15) as a model system, the usability of the in sub-project two introduced ortho-nitrobenzyl protection group for the synthesis of polyenoyl tetramic acids had been evaluated. However, due to cis-trans isomerisation of the polyene side chain, its use proved to be not productive. Hence, 2,4-dimethoxybenzyl protected tyrosine ester 17b was used for the final syntheses of both natural products. With this it was possible to synthesise both militarinone C (15) and fumosorinone A (16) in 18 steps and an overall yield of 2.5% and 2.0 respectively and suggest the configuration at C-5 as (S) for both molecules.

Weitere Angaben

Publikationsform: Dissertation (Ohne Angabe)
Keywords: Tetramic Acids; Total Synthesis; Natural Products; Antibiotics; PTP1B
Themengebiete aus DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Institutionen der Universität: Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie > Lehrstuhl Organische Chemie I
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften > Fachgruppe Chemie > Lehrstuhl Organische Chemie I > Lehrstuhl Organische Chemie I - Univ.-Prof. Dr. Rainer Schobert
Graduierteneinrichtungen > University of Bayreuth Graduate School
Fakultäten
Fakultäten > Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften
Graduierteneinrichtungen
Sprache: Deutsch
Titel an der UBT entstanden: Ja
URN: urn:nbn:de:bvb:703-epub-3910-6
Eingestellt am: 14 Nov 2018 08:02
Letzte Änderung: 14 Nov 2018 08:02
URI: https://epub.uni-bayreuth.de/id/eprint/3910

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