New non-ionic polymers with UCST-type and complex phase transition behavior

Titelangaben

Käfer, Florian:
New non-ionic polymers with UCST-type and complex phase transition behavior.
Bayreuth , 2019 . - II, 157 S.
( Dissertation, 2019 , Universität Bayreuth, Bayreuther Graduiertenschule für Mathematik und Naturwissenschaften - BayNAT )

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Abstract

Sowohl die Forschung als auch die Anwendung von thermoresponsiven Polymeren, hat etwa in den letzten 10 Jahren erhebliches Interesse erfahren. So werden heute thermoresponsive Polymere etwa für Anwendungen in der Medizin, Biotechnologie und allgemein zur Herstellung funktioneller Materialien verwendet. Grundsätzlich werden thermoresponsive Polymere in zwei Klassen unterteilt: (1) Polymere welche sich oberhalb einer kritischen Temperatur lösen, also eine (engl. upper critical solution temperature) kurz UCST zeigen, (2) Polymere welche sich unterhalb einer bestimmten Temperatur lösen (engl. lower critical solution temperature) kurz LCST zeigen. Auch Polymere welche beides, eine UCST als auch eine LCST aufweisen, sind bekannt und erfreuen sich zunehmender Aufmerksamkeit in Forschung Entwicklung. Im Rahmen dieser Dissertation wurde auf die Synthese neuartiger thermoresponsiver Copolymere und deren mögliche Anwendungen als „smarte“ Matrix eingegangen. Hierbei wurde detailliert auf folgende Themengebiet eingegangen. - Einfluss hydrophiler / hydrophober Gruppen (Comonomere) auf das thermoresponsive Verhalten - Temperatur abhängige Änderung der Polymer Morphologie in wässriger Umgebung - Temperatur induzierte Freisetzung von Wirkstoffen / Nanopartikeln - Darstellung eines doppelt thermoresponsiven Hydrogels mit interpenetrierter Netzwerkstruktur (IPN) Im Einleitungsteil dieser Arbeit wird auf die Grundlagen thermoresponsiver Polymere eingegangen und ein Überblick über die in der Literatur bereits bekannten thermoresponsiven Polymere gegeben. Hier wurde spezielle auf nicht ionische UCST Polymere und Polymere welche UCST und LCST in einem aufweisen, eingegangen. Nachfolgende wird ein kurzer Überblick über Methoden der kontrollierten radikalischen Polymerisation dargelegt, welche zur Synthese von Copolymeren im Rahmen dieser Arbeit angewendet wurde.Im zweiten Teil dieser Dissertation werden die Ergebnisse der bearbeiteten und veröffentlichten Teilprojekte zusammenfassend dargestellt und deren Zusammenhang erläutert. Die erste Publikation behandelt die Synthese eines neuen doppelt thermoresponsiven Polyethylenglycol-b-Poly(acrylamid-co-acrylnitril) (PEG-b-P(AAm-AN) Blockcopolymers. Ausgehend vom bereits bekannten P(AAm-AN) UCST Copolymer, konnte das UCST Phasenübergangsverhalten durch Anbringen eines kurzen hydrophilen PEG Blocks, in ein doppelt thermoresponsives Verhalten, mit einer UCST und LCST, überführt werden. Hierfür wurde ein PEG-Makroinitiator zur Initiierung der freien radikalischen Polymerisation von Acrylamid mit Acrylnitril verwendet. Dabei zeigt sich, dass das doppelt thermoresponsive Verhalten von der Länge des PEG-Blocks, dem Acrylamid/Acrylnitril Verhältnis im Copolymer, als auch von der Konzentration abhängig ist. Temperaturabhängige Dynamische Lichtstreuexperimente (DLS) und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) Messungen konnten hierbei, die für das doppelt thermoresponsive Verhalten verantwortliche Änderung der Polymermorpholgie von Mizellen, zu Aggregaten und wieder zu Mizellen, veranschaulichen. In der zweiten Publikation konnte der Einfluss eines hydrophoben Comonomers auf das thermoresponsive Phasenverhalten von Poly(N-acryloylglycinamid) gezeigt werden. Unter Verwendung der Reversiblen Additions-Fragmentierung Transfer (RAFT) Polymerisation konnten blockartige P(NAGA-AN) Copolymere synthetisiert werden. Im Gegensatz zu PNAGA weisen diese Copolymere eine enge Kühl-/Heizhysterese in Wasser auf, die in Abhängigkeit vom AN-Gehalt über einen Temperaturbereich von < 5- 40 °C eingestellt werden konnte. Wie bereits bei der ersten Arbeit konnte auch hier die temperaturabhängige Änderung der Polymermorpholgie mittels TEM und DLS Experimenten veranschaulicht werden. Interessanterweise zeigten die Copolymere keine Abhängigkeit des Trübungspunkt von der Konzentration, was für UCST Polymere selten beobachtet werden konnte. Auf Grundlage der ersten beiden Publikation, konnte in der dritten Publikation mittels freier radikalischer Polymerisation unter der Verwendung eines Makroinitiators ein PEG-b- P(NAGA-AN) Blockcopolymer synthetisiert werden. Aufgrund der Mikrostruktur des PEG- b-P(NAGA-AN)-Copolymers bildete dieses Mizellen, welche erfolgreich für die Verkapselung des Krebsmedikaments Doxorubicin (DOX) und eines photothermischen Stoffes verwendet werden konnten. Einstrahlung von nahinfrarotem Licht führte zur Auflösung der Mizellen, was die räumlich-zeitliche kontrollierte Freisetzung von DOX ermöglichte und den Ausfluss in arzneimittelresistente MCF-7/DOX-Zellen verhinderte. So wurde eine effektive Vorbeugung des Wachstums von arzneimittelresistenten Tumorzellen durch in-vivo Studien nachgewiesen. In der vierten Publikation, wurde der Einfluss verschiedener N-substituierter acrylamidbasierender Comonomere, auf das thermoresponsive Verhalten von Poly(methacrylamid) (PMAAm), welches selbst eine UCST mit breiter Kühl-/Heizhysterese zeigt, untersucht. Die mittels freier radikalischer Polymerisation (FRP) synthetisierten Copolymere aus MAAm und N-cyclohexylacrylamid bzw. N-tert- butylacrylamid zeigten ein seltenes Phänomen, bei dem die Art des thermoresponsiven Verhaltens in Abhängigkeit der Copolymerzusammensetzung, von einer UCST zu einer LCST, mit Bereichen der vollständige Löslich-bzw. Unlöslichkeit, geändert werden konnte. Die fünfte zur Veröffentlichung eingereichte Arbeit, zeigt die Synthese und Anwendung eines Terpolymers aus MAAm, N-tert-Butylacrylamid und des durch UV-Licht vernetzbaren 4-Acryloylbenzophenon. Dieses Terpolymer wurde mittels FRP dargestellt und zeigte ein LCST Verhalten. Elektrospinnen des Terpolymers ermöglichte die Fabrikation einer Nanofasermatrix die durch Temperaturerhöhung eine starke Kontraktion aufwies, was zur kontrollierten Freisetzung von Nanopartikeln genutzt werden konnte. Im sechsten und letzten Manuskript wird die Herstellung eines doppelt thermoresponsiven, interpenetrierenden Polymernetzwerks (IPN) PNAGA/PNIPAAm Hydrogels aufgezeigt. Die Synthese erfolgte hierbei in zwei unabhängig aufeinander folgenden, UV-Licht induzierten Polymerisationen von NAGA bzw. NIPAAm. Die mechanischen Eigenschaften der IPNs zeigten eine deutliche Abhängigkeit von der Temperatur und vom PNIPAAm Anteil. So konnte gezeigt werden, dass bei höheren Temperaturen beziehungsweise bei einem abnehmenden NIPAAm-Anteil, bessere mechanische Eigenschaften der IPN erhalten werden. Im Ausblick dieser Arbeit wird auf die Synthese und mögliche Anwendung neuartiger UCST bzw. doppelt thermoresponsiver Polymer eingegangen. Hier steht vor allem die Verwendung neuer, auf Acrylamid basierenden N- und α- substituierten Comonomeren im Fokus.

Abstract in weiterer Sprache

The research and application of thermoresponsive polymers have been attracting great interest over the last years. As an example, thermoresponsive polymers are used for applications in medicine, biotechnology, and the production of functional materials. Generally, thermoresponsive polymers can be divided into two types: (1) Polymers which dissolve above a critical temperature, i.e. show an upper critical solution temperature UCST, (2) Polymers which dissolve below a certain temperature, i.e. show a lower critical solution temperature, LCST. Furthermore, polymers which have both a UCST and LCST are known and are attracting attention in research and development. This dissertation focused on the synthesis of novel thermoresponsive copolymers and their possible application as a "smart" matrix. The following issues were discussed in detail: - influence of hydrophilic / hydrophobic groups (comonomers) on thermoresponsive behavior - temperature dependent change of the polymer morphology - temperature induced release of active substances / nanoparticles - fabrication of a double thermoresponsive hydrogel with interpenetrated network structure In the introductory part of this dissertation, the basics of thermoresponsive polymers are discussed and an overview of the thermoresponsive polymers which are already known in the literature is given. Special attention was directed to non-ionic UCST polymers and polymers with both UCST and LCST. In the following, a short overview of methods of controlled radical polymerization, which were used for the synthesis of copolymers in the context of this thesis, is presented. In the second part of this dissertation, the processed and published results of the subprojects are summarized, and their connection is explained. The first publication deals with the synthesis of a double thermoresponsive poly(ethylene glycol)-b-poly(acrylamide-co-acrylonitrile) (PEG-b-P(AAm-AN)) block copolymer. Based on the known P(AAm-AN) UCST copolymer, the phase transition behavior could be converted into a double thermoresponsive behavior with a UCST and LCST by applying a short hydrophilic PEG block. The double thermoresponsive behavior depends on the length of the PEG block, the acrylamide/acrylonitrile ratio, and on the concentration. Temperature dependent dynamic light scattering (DLS) and transmission electron microscopy (TEM) experiments could illustrate the change of the polymer morphology of micelles to aggregates and to micelles again, which is responsible for the double thermoresponsive behavior. In the second publication, the influence of a hydrophobic comonomer on the thermoresponsive phase behavior of poly(N-acryloylglycinamide) (PNAGA) was demonstrated. Using Reversible Addition Fragmentation Transfer (RAFT) polymerization, block-like P(NAGA-AN) copolymers could be synthesized. In contrast to PNAGA, these copolymers exhibit a narrow cooling/heating hysteresis in water, which could be tuned over a temperature range of < 5-40 °C depending on the AN content. Once more, the temperature-dependent change of the polymer morphology could be visualized through TEM and DLS experiments. Interestingly, the copolymers showed no dependence of the cloud point on the concentration, which is rarely observed in UCST polymers. On the basis of the first two publications, a PEG-b-P(NAGA-AN) block copolymer could be synthesized by free radical polymerization, using a macroinitiator in the third publication. Due to the microstructure of the PEG-b-P(NAGA-AN) copolymer, the copolymer formed micelles, which could be successfully used to encapsulate the cancer drug doxorubicin (DOX) and a photo-thermal agent. Exposure to near-infrared light resulted in the dissolution of the micelles, which enabled the spatiotemporal controlled release of DOX, and prevented efflux into drug-resistant MCF-7/DOX cells. Thus, an effective prevention of the growth of drug-resistant tumor cells was proven by in vivo studies. In the fourth publication, the influence of different N-substituted acrylamide-based comonomers on the thermoresponsive behavior of poly(methacrylamide) (PMAAm), which shows a UCST with broad cooling/heating hysteresis, was investigated. The copolymers of MAAm and N-cyclohexylacrylamide, respectively N-tert-butylacrylamide, were synthesized by free-radical polymerization (FRP), showing a rare phenomenon, in which the type of thermoresponsive behavior could be switched from a UCST to an LCST with regions of complete solubility or insolubility, depending on the copolymer composition. The fifth manuscript submitted shows the synthesis and application of a terpolymer of MAAm, N-tert-butylacrylamide and UV-crosslinkable 4-acryloylbenzophenone. This terpolymer was prepared by FRP and showed LCST behavior. Electrospinning of the terpolymer allowed the fabrication of a nanofiber matrix which, due to a temperature increase, exhibited strong contraction, allowing the controlled release of nanoparticles. The sixth and last manuscript demonstrates the production of a double thermoresponsive, interpenetrating polymer network (IPN) PNAGA/PNIPAAm hydrogel. The synthesis was carried out in two, independently of one another, sequential UV induced polymerizations. Mechanical properties of the IPNs showed a clear dependence on temperature and on PNIPAAm content. As a result, it could be shown that better mechanical properties of the IPN are obtained with higher temperatures or a decreasing NIPAAm content.In the outlook of this thesis, the synthesis and potential application of novel UCST and double thermoresponsive polymers are discussed. In particular, the use of new, acrylamide-based, N- and α-substituted comonomers is to the fore.